三十而立:自主创新何以持续|再忆张江

三十而立:自主创新何以持续|再忆张江

2014年我在广州《医药经济报》工作时,对聚焦生物医药创新的上海张江和那里的科学家十分向往。也是在张江,遇到了当年的佳凌、陈力博士、杜莹博士、杨青博士、张彦涛博士、王建新博士等,细听他们谈张江的中国创新机遇,似水流年的创业故事,“忆张江”栏目由此得以推出。

今年,恰逢张江建园、张江集团建司30周年。研发客推出“再忆张江”系列,邀请张江的企业家、创业者、科学家、建设者共话张江,用“自主创新何以持续”“开放创新何以赋能”“源头创新何以突破”“全球创新何以引领”四个专题,以及回顾过去、面向未来综述展开一幅幅唯美画卷,向波澜壮阔的张江30年致敬、向活力四射的未来致敬。

说起我与张江的渊源,还记得第一次坐南航的飞机从广州白云国际机场徐徐降落在偌大的浦东机场后,我搭乘时速高达500公里的子弹头磁悬浮列车,转乘地铁穿梭至张江高科站,出了地铁直达张江园区的祖冲之路,那种快速流畅的感觉像极了这里星罗棋布的跨国公司研发中心、生物技术公司、CRO/CDMO无缝衔接的研发流水线。

张江是否依旧?张江明天可好?在本次策划创作期间,我再次来到张江,当静静地走在路面有些缺损的碧波路、伽利略路,看着已经不太光鲜的研发大楼,记忆中的张江似乎蒙上了一丝沧桑感。然而,就在海科路和哥白尼路口,与药谷一河之隔的城市副中心,320米的“双子塔”建筑群直插云霄、全新揭幕的科学殿堂——张江科学会堂大气磅礴,新的气息扑面而来,尤其在我访谈了聚焦细胞基因治疗药物、AI制药的新锐公司和一些80后创始人之后,更感受到张江强劲有力的脉搏和无限的创新活力。

此次有幸再次专访当年“忆张江”的陈力博士、杜莹博士、张彦涛博士,以及臧敬五博士、苏慰国博士、吕向阳博士共七位张江的原生代,以及任峰博士、陈佳教授、史艺宾女士、孙敏敏博士、汪枫桦博士五位张江的新生代,让我收获了感动、收获了友谊,也收获了对张江新的认知。

透过原生代,让我们看到张江生物医药产业厚实的积淀和基石,是他们把创新药的开发理念、研发体系引入了中国,推动了我国药品监管制度的变革,开创了我国创新药融入全球的1.0版本,奠定了张江乃至整个中国创新药生态环境的基石;透过新生代,让我们看到张江生物医药产业持续的迭代和传承,从跨国高管的原生代到多元融合的新一代,从集成创新到原始创新到底层创新,从小分子到大分子到细胞基因、AI制药…,张江生物医药产业不断蜕变。恐怕,张江的自主创新,就是这样一代、一代、薪火相传,终有一天,抵达自立自强的产业梦想。下面借以他们和张江的故事,记录张江自主创新的薪火相传,一个属于浦东、属于上海、更属于中国、属于世界的张江。

冬蕾微信我,说要“再忆张江”,并发给我当年她在《医药经济报》上发表的“忆张江”文章,说的是我的故事。对照镜子看着两鬓洁白的自己,不太敢想当年报道中照片上的人就是我,岁月不饶人。

张江高科技园区建立30年,可以说是中国医药创新的发源地,国际人才港和未来科学城。一批在跨国药企中国研发中心的负责人,今天大多是中国医药和生物技术上市公司的创始人、董事长或CEO,一大批当年在跨国公司研发中心的技术总监、项目负责人,已经是张江新生代科创公司的高管,推动着“患者为先,创新为本,良药为民”的信念,传承着张江的使命。

记得我成立华领医药的时候,我曾经说:“We can do A to Z in Zhangjiang in drug discovery and development” ,赞许的是张江的创新环境和生态,这里有中国科学院上海药物研究所、新药筛选中心、上海新药安全评价研究中心、上海同步辐射光源、上海科技大学等研发机构入驻张江;罗氏、辉瑞、礼来、诺华、葛兰素、赛诺菲等跨国公司研发中心汇聚张江;药明康德、泰格医药、美迪西生物医药等一大批研究服务平台赋能公司服务张江。华领医药作为第一批中国创新企业“七八条枪闯张江”,在这片热土上埋头苦干走过了12个年头,动用全球130多家临床研究中心,借着148箱新药上市申报材料,有希望今年在中国获批上市我们的葡萄糖激酶激活剂多格列艾汀(dorzagliatin),实现“全球首创、中国首发”的创新梦,让更多中国糖尿病患者享受糖尿病停药缓解,对得起张江父老。

30年来,张江坚持开放包容,卓越创新。最后,我想说,很多人担心,张江已变得寸土寸金,越来越拥挤,好企业很难再进驻了,但从我华领公司8楼办公室望去,是正在热火朝天建设中的张江城市副中心,其中的张江“科学之门”建成之后将成为上海最高的双子塔,将吸纳国内外创新创业人才纷至沓来,融汇成张江创新生生不息的内生动力。

张江未来提供的不只是空间,而是基于对象精准化/资源集成化/运营精细化,提供综合解决方案,从临床前、临床研究到产品上市这一过程全程专业孵化、辅导和陪伴。中国的新药创新原力由此而生,助我中华引领医药创新,推进人类进展,张江名扬天下。

说起来,我和张江很有缘。从2002年回国踏入这片创新热土,一晃整整20年过去了。20年仿佛只是一眨眼,坐在办公室里,我仍能回想起当时窗外不远处的施工工地上,机器和地面撞击回荡的声响……有些办公楼今天已经很难找到它的痕迹,但每每经过,仍觉得那情那景仿佛就在昨天。

我在张江的20年,是“变”与“不变”交织的20年。变的是张江生物医药产业从零起步,蓄势建立起了产业集群。刚来时,这里既缺乏产业人才,配套产业链也不够,孤独和彷徨也曾困扰于我。如今,林立高楼取代了阡陌农田,夜晚寂静无边的园区有了城市的烟火气,技术、人才、资本、政策汇聚,让张江拥有了国内医药行业最完善的生态。

那不变的又是什么?是我当年受邀回国时的梦想——“全球新药,中国研制”。在Biotech公司的概念远远还没有在中国开启之前,我在张江先后创办了Biotech公司和黄医药、再鼎医药两家在中国率先专门从事创新药研发的上市公司。在这里,我带领团队推出了多个一类新药。成立近8年的再鼎医药,凭借出色的商业化表现和全球产品开发,正成为中国创新药企的一张名片。回望这段经历,每每让我心生成就感的还是看到这些产品帮助到更多的患者。初心未昧,很难但值得。

我连续两次创业,都选择在张江。第一次是初回国时的因缘际会,第二次则是再出发时坚定的选择。如果把张江比喻一个人的线岁,更美好的时光还在后面,就让我们着眼于未来。我期待张江对标国际,早日跻身全球生物医药产业第一梯队;期待在人才、技术、资本和政策的支持下,更多梦想的种子被合力浇灌、破土而出。

我与上海的渊源很深,大学本科就读于上海第二医科大学(现为上海交通大学医学院),赴美留学回国后,曾担任上海市免疫学研究所所长、上海交大医学院基础医学院院长等职务,参与创建了中科院健康科学研究所和上海巴斯德研究所,并任两家研究所的首任所长。上海总让我梦萦魂牵。

长期从事基础研究和医学研究,我非常向往将研究转化为创新药物。我于2007年加入葛兰素史克(GSK)担任中国研发中心负责人。那一年,原国家食品药品监督管理局出台了新的《药品注册管理办法》,新药政策的春风鼓动了外资公司加大对华的研发投资,他们敏锐地发现了中国这一新兴市场机遇。GSK是全球前十强药厂,也跃跃欲试。离开中科院,我在张江白手起家创立GSK中国研发中心。之所以选址张江,有如下三个原因:

首先是浦东新区及张江园区管理层拥有前瞻性战略眼光,他们将张江定位在发展创新科技,希望能在此产出原创新药,并制定未来5~10年规划。细节之处,他们早已计划好哪里建厂房,哪里建实验室,哪里是生活区……这一理念在20年前的中国十分超前,张江走在全国园区的前列。

其次,张江对创新和创业有着深刻的理解,并身体力行践行着。我离开了中科院创建GSK中国研发中心,深感自己在创业,内心想开发真正满足中国患者的新药。而张江园区在某种程度上也在创业,他们把最有想法的公司和科学家聚拢在一起,并孵化培育。因此,每每跟园区管理机构的人员交流时,我深感共鸣,我们都对未来都充满了探索,他们对我们的愿望十分理解和支持。对研发中心厂房建设、境外原料药/制剂通关、海归人才安顿等,张江政府有着高效务实和雷厉风行的作风,所有问题在他们面前都能迎刃而解。

还有,张江具备最顶尖做药物研发的人才和最完善的创新生态系统,这里汇聚了多家外企研发中心,吸引了全球人才,布局了上下游CRO/CDMO公司,创业者能轻而易举地获得资源和人才。GSK中国研发中心一度发展成近400人团队,今天有许多原研发中心的同事都成为了许多家国内创业公司创始人或CEO,真可谓是人才济济的黄埔军校。

基于上述原因,GSK中国研发中心扎根张江,并创造了一二年内完成中心建设、架构搭建、功能规划和全球人才招聘的奇迹。中国研发中心一度成为GSK神经系统药物研发最核心的部分,也是中国研发中心最辉煌和闪耀的时刻,而这一巅峰也是我们团队和张江一同铸造的。

我随后加入了先声药业集团,曾在南京工作了两年,这对我而言何尝不是第二次创业!南京市政府对新药创制也给予了极大支持和投入,同时搭建了很好的创新孵化平台百家汇。不过我深感,一个地区一定要有硬件和软件条件及产业链上下游组成的生态系统以及对新药研发有深刻理解,才能催生创新。

带着未尽理想,2016年,我再次回归张江。此时,中国的创新药环境已不可同日而语,大大小小的创新公司在政策和资本的推波助澜下,纷纷设立。对从跨国大公司走出来的研发人员而言,是梦想和情结的延续。

创业初期我并没有图什么特别的政策,即便没有优惠条件,我也会毫不犹豫地把天境生物设在张江,这种感觉就像回到温暖的家一样,让我放心和安心。张江是许多优秀企业的根据地。我坚信,我们的团队能在这里发挥其聪明才干,做出原创新药。我们的管线独特且集中,几个新靶点药物的适应症、试验设计、联合用药等布局科学合理。未来天境生物全面推进创新药的临床研究,挤身于中国最优秀的Biotech公司梯队。

中国生物医药的崛起令张江的未来充满希望。最后,我衷心建议张江能关注和扶持更多的小型创新公司,中国生物医药创新的明天寄托在新一代创新企业及企业家身上!

30年前张江科学城诞生时,正是我远在美国的印第安纳加入礼来制药的而立之年。十年后的2002年,我第一次来到张江,代表公司参与上海开拓者化学(第一家CRO,后来成为睿智化学)的组建, 从此与这块土地上的建设者们结下了不解之缘。2008年我全职来到张江,组建了礼来中国研发中心。又一个十年后的2018年,再次回到张江,创建泰励生物,和仲伯禹博士带领一群年轻人扎进主攻耐药性肿瘤新药的战壕。

在张江,这里有便利的国际交流,务实的园区管理机构,高效的研发生态,不断涌入的年轻人,各路的专家朋友,可以把更多的精力聚焦到创新上。

张江的特点是它的活力和动感,是它的地理位置,是我们的员工对这块神奇、创新土地的感情,是它的科学基因、科学精神以及科学家的密度。最早到张江的时候,中午吃饭时常忍不住加入旁边桌子上的谈话。现在午饭后,长泰广场的地下停车场里,转一圈下来大概率可以遇见一两个正在找车或出口做药的朋友。我很多电话会议是走在张江的街上或运河岸边打的,所以背景里常有打桩机的哐当声和驳船的汽笛声。前后几年一起成立的跨国药企研发中心,虽然大多关了,但他们却以开放式的孵化器的新形态扎根下来,培养的人才都留了下来,成为很多新兴生物科技企业的中坚力量。上海的“文化东进”志在把张江建设为有温度、有灵魂的人文科技之城,园区的文化品味也在不断提高,或者准确地说是在落地下沉,因为我都上了“艺享张江”的舞台,扮演搬运工根本不用学习。

今年是张江的而立之年。我真心希望张江永葆青春和活力,坚持开放和务实的传统,大家一起努力,在下一个30年内在张江做出300个新药来!

2005年3月,我回到祖国,来到全国第一个致力于发展创新药的园区上海张江,并加入国内最早的创新型生物医药公司之一的和黄医药。此前我在美国哈佛大学师从诺贝尔奖获得者ey教授研究有机合成化学,后加入辉瑞从事新药开发。当时回国的原因很朴实,那时候,我深感我们国家的药物研发创制十分落后,不但仿制药的质量不上去,创新药更是凤毛麟角,因此总想为国家、为患者做点事情。我选择了国内最早的Biotech公司之一——和黄医药,并一直工作至今。

彼时,创新和Biotech的概念在中国还远未发生。和黄医药和上海张江携手同行,走在了行业前列。印象很深的是,张江园区管理机构对海归科学家十分照顾,并提供了诸多优惠政策。例如,子女能够就读国际学校,并安排了舒适的公寓,让我的家人安居乐业。我们打心眼儿里喜欢这里。

2000年代的张江,作为中国最早的创新药研发高地,创新生态环境已初具规模,不单单吸引了罗氏、GSK、诺华等大型研发制药企业,还有像和黄医药这样的本土创新药Biotech,同时聚集了不少临床前CRO。让我感触最深的是,张江园区管理机构具备早于全国对创业创新孵化的理念和远见,并实实在在地在张江孵化器提供办公室、实验室设备、资金等,在那时就能让白手起家的科学家拎包入住,当中也少不了对企业的点滴支持。

和黄医药就是在这样的大氛围下,成为第一批扎根于张江的Biotech公司,经历了从2002~2007年的初创阶段、2008~2010年的早期发展阶段、2010年至今的快速发展阶段,见证了IND“60天默许制”、接受海外早期临床数据、设立突破性治疗等四条“快速通道”、临床试验机构备案等一系列国家鼓励制药创新政策的出台,以及资本的风起云涌、人才快速回流等外部环境的变迁。

对于和黄医药,最难忘的是 2018年9月历经十数年研发的呋喹替尼胶囊在中国获批用于治疗转移性结直肠癌,这是和黄医药落地张江的首个创新药。从2006年研发立项到2017年3月成功完成Ⅲ期临床试验并获批上市,呋喹替尼的获批离不开国家药监局、上海药监部门及张江园区管理机构积极给予的支持和推动。我还记得,2015年11月,中国开始试点MAH制度,2016年10月,该药进入上海市食品药品监督管理局MAH制度首批试点品种名单。上海合全药业、和黄医药分别是原料药和制剂的受托生产企业。两家企业的战略合作长达7年,为MAH的申请及呋喹替尼之后在国内的成功上市打下了坚实基础。在这一过程中,张江园区管理机构竭尽全力给予了协调和支持。

和黄医药作为早期的Biotech公司扎根于张江,也交出了满意的答卷。目前共有13种自主研发的抗肿瘤候选药物进入临床研发阶段,包括三款药物已于中国获批上市(2022年上半年,三款已上市产品的销售额分别为:呋喹替尼5,040万美元;索凡替尼1,360万美元;赛沃替尼2,330万美元。再加上一款授权引进产品已于海南先行区上市(和黄医药拥有大中华区权利),我们希望到2025年有6~7个产品上市。同时,经过二十年的筑巢引凤,和黄医药在中国本土的团队规模大约1500人,其中研发人员约有700人,商业化人员有800人,已向中型Biopharma公司转型。

对于未来,我们将继续坚持差异化开发,不扎堆,把肿瘤领域做深、做专,以及走国际化路线,将产品带到欧美主流市场,这是和黄医药不变的目标。正如不断奋进的张江一样,我们追求卓越的脚步也永不停止。

君实生物于2012年底在张江成立,弹指一挥间,转眼就十年,对于张江和君实生物团队来说,这是新的开始。

10年前,我们诞生在张江药谷大厦一间不到300平米的实验室,员工不到10人;10年后,我们从张江出发,在中国、美国逐步设立了四个研发中心,仅张江地区就有5个实验室,覆盖了从早期研发到工艺开发各个环节,另建有两个大型单克隆抗体生产基地,员工总数超过3100人。

资本、人才、技术对医药公司来说缺一不可,而在张江,你可以更高效地获得这些方面地支持。张江的创新沃土对于初创期的医药公司来说,是一个具有完善服务平台的孵化器,最大程度上保证药物的研发速度与效率。药谷大厦提供24小时不断电的专业实验室,可租用的实验仪器设备,园区内步行距离就可找到各类CRO服务资源,这些都让创业者们感到十分温暖。对快速发展时期的医药公司来说,张江是一个促进上下游产业链联动、不断吸引人才加入的助推器。而依托长三角上下游产业链优势,又进一步巩固了我们的全产业链建设,为本土高质量生物药服务国内外病患奠定基础。

我最早在2016年与张江企业合作的时候到过张江,后因入职君实生物来到张江工作,大约在2018年,彼时的张江已从“园区”逐步转型为“城区”,公共设施、生活配套更加“宜居”。2021年底,我在位于张江的上海国际医学园区见证了君实生物全球总部和全球研发中心总部奠基。这是我们在张江新的开始!

未来,我们将在张江继续携手各界伙伴,通过整合研发与人才的优质资源,进一步提高药物研发和商业化速度,践行君实生物“用世界一流,值得信赖的源创生物药普惠患者”的使命,助力上海张江成为全球“药谷”,推动中国本土研发的药物走向世界,惠及中国乃至全球患者。

去美国读博前,我从未来过上海,也没听说过张江。第一次踏上张江这片土地是2007年5月,当时我正在美国剑桥的诺华生物医学研发中心工作。那段时期,中国新一版的《药品注册管理办法》大幅缩减了临床试验审批时间,以及科技部启动国家“重大新药创制”科技专项等,这些新政策犹如一股暖流,张江也在园区管理机构的领导下,以发展创新药研发和外包服务为核心,成为了全球生物医药瞩目的热土,令无数海外学子归心似箭。恰逢诺华(中国)生物医学研究中心2006年正式落户张江,我也刚好有机会回国效力。

记得那一年,张江的地铁还只通到传奇商业广场,我办公室窗前的河道仍在一点一点开挖,张江的哈雷路“898弄”最早挤满了回国奋斗的海归科学家。太阳每一天都是新的,我有使不完的劲儿,用不完的能量,做不完的项目。我们住在公司安排的酒店,下班也不着急回家,而是三三两两相约周边做新药研发的朋友,或一起打羽毛球、或把酒畅谈理想,更多时候是切磋和探讨新的前沿研发,分享对未来的憧憬,每一天都过得特别充实。我最深的回忆就是与这帮朋友在一起摸爬滚打的日子,一边深耕研发技能,一边增进友谊。

张江这10年,虽然远离家人,但这里的工作生活氛围热火朝天——得天独厚的新药研发创新的生态系统,夜晚依然灯火通明的实验室,像家人一样彼此关怀和支持的同事们,能让我们安下心来扎扎实实做科研,将生活和工作融合在一起。这也是后来张江厚积薄发、涌现出这么多本土创业公司的原因——这批经过R&D系统性训练的“猎药人”,10年后大多都留了在张江,继续创新创业,正在逐渐地把这个区域打造成堪比波士顿和湾区的生物医药创新中心。

2016年初,我离开了工作10多年的诺华,创建了来凯医药(Laekna),致力于为全球癌症及肝纤维化患者带来突破性的创新疗法。Laekna在古挪威语中正寓意“治愈”。所不变的是,我依然扎根张江,依托这里的科研环境和氛围以及良好的政策和服务,继续实现自己治病救人的做药理想。

往事匆匆,我在张江度过了人生最珍贵、最美好的15年,它见证了我从专注科研到热血创业的心路历程;放眼未来,张江必将成为引领中国和全球生物医药创新的集聚地,越来越多创新公司、重磅原创新药、技术平台都会在这里产生——因为,张江永远有一群热爱创新并为之洒下热泪和热血的做药人。自从来到张江,我就深深爱上这里。身未动,心已远,我衷心祝愿来凯医药能与张江一道,以更国际化、更开放的形象开启下一个征程,一起见证张江的下一个十五年。

张江是梦开始的地方,也是梦想实现的地方。我在张江共有三段工作经历,每一次都充实而又美好。

上世纪90年代末,我在美国哈佛大学攻读有机化学博士学位毕业后,曾在跨国药企葛兰素史克(GSK)美国团队工作。那是大药厂重磅炸弹辈出的年代,我系统学习了跨国公司的研发理念和流程。2006年,GSK像其他跨国大药厂一样,选址张江建立大型研发中心。还记得2008年,上海下了一场难得一见的大雪,我是在那个冬天被GSK总部派回中国,来到上海,来到张江。当看到我们国家在政策上已有鼓励生物医药自主创新的苗头,倍感温暖和振奋。

由于是全新功能的研发中心,GSK将许多CNS药物、自身免疫疾病药物、老年疾病药物的研发资源放在张江,希望做一些创新药物,因此,来到这里,我感到十分激动。此时,张江的创新生态圈已初具规模。

遗憾的是,GSK中国研发中心在顶峰的2016年,因总部战略调整而关闭。但中国团队无怨无悔,因为我们在这里挥洒了青春,贡献了智慧,为中国药物创新培养了一批人才,奠定了基础。

之后我加入美迪西,从药厂来到CRO,我收获了不同体验,也接触了更广泛的人脉,感受到本土的企业文化。张江汇聚了众多新药研发公司,为美迪西开拓业务带来了便利。2019年11月,美迪西成为科创板CRO第一股,我的第二段职业生涯同样在张江达到了顶峰。

不过,作为一名药物化学家,我的梦想始终是开发原创药物。张江依旧是梦开始的地方。2019年,我加入一家以AI为主题的制药公司——英矽智能,他是由Alex Zhavoronkov博士创办,听到这个名字我觉得很酷,也看到药物发现的前景。传统药物发现手段研发周期长,费用高,尤其是小分子创新药研发,遇到很大瓶颈,而AI或将颠覆这一模式。我和Alex谈起我的想法,他对英矽生物利用AI赋能新药研发的定位更坚定了。

英矽智能的商业定位是“双轮驱动”,一是与外部伙伴合作,运用算法和技术手段帮助新药研发公司筛选靶点、合成新化合物分子,让药物从发现到临床前研究的环节缩短,费用得以减少。二是自建研发管线,运用AI手段发现合成,针对癌症、纤维化、免疫、中枢神经系统疾病、衰老等疾病领域,目前有30多条管线。

进展最快的是治疗特发性肺纤维化项目,它正在新西兰和中国同步进行I期临床,是全球首个通过AI发现的新化合物进入临床试验,同时也是中国首个通过AI发现的小分子进入临床研究。这个项目的靶点ISM001-055,只花了不到18个月和大约260万美元立项和研发,刷新了新药从发现到进入I期试验的速度和最低成本记录。这一案例为大家所津津乐道,以此为药物研发提供更多可能性。希望未来的新药发现都能达到和超越这种速度。并希望未来3-5年有产品获批上市,形成AI制药闭环,这将给这一领域起到强心针作用。

张江的药企虽然大多从化学起家,但对追随行业最领先的技术如AI制药,从没有落伍过。在张江,我们能很便捷地找到各种药物研发的人才,由此邀请了一批制药、医学、生物学的药物研发人才加盟,与在欧洲和加拿大的IT团队,快速搭建形成AI+药物开发的桥梁。也正因为张江生物医药厚植的人才基础和生态土壤,AI制药公司纷至沓来,与BIGPHRAM、BIOTECH、CRO通力合作,共同把握AI+这一新的战略节点,不单只运用在小分子创新药发现,还将触及蛋白类药物、核酸药物等,不断谱写新的创新篇章。

从我回国2008年到现在2022年,张江生物医药发生了天翻地覆的变化,获批上市1类新药18个,培育上市1类新药超过30个。老一辈张江人挥洒了热血,绽放了青春,更重要是的搭建了创新的生态圈、铺就了发展的快车道、奠定了深厚的人才基石。

逆水行舟不进则退,希望张江永远站在行业创新的最前沿,成为每个制药人梦开始的地方、也是梦想实现的地方。

大学本科我就读于南开大学生科院,毕业后来到中科院上海生化细胞所攻读和博士研究生,之后远赴美国NIH进行博士后研究,2014年底回国加入位于张江的上海科技大学生命科学与技术学院从事DNA损伤修复与基因编辑工具开发与应用等工作。

在NIH做博士后时,我的研究方向是DNA损伤修复。在大部分情况下DNA损伤修复是防止突变发生的过程,哪里有损伤DNA就能修复。刚回国时,我们利用CRISPR-Cas9系统作为工具来做基础研究,当时发现在DNA损伤修复过程中有一种酶叫胞嘧啶(Cytosine,C)脱氨酶,并能产生新的突变。

2016年,单碱基编辑技术被提出。David Liu教授研究组将碱基胞嘧啶脱氨酶与 CRISPR/Cas9进行融合,通过gRNA指导,可在不破坏DNA的双螺旋结构的情况下直接实现胞嘧啶到尿嘧啶 (Uracil,U)的转变,DNA复制和修复过程进一步使得U被胸腺嘧啶(Thymine,T)代替,从而实现C→T(或 G→A)的转换。

而在全球7000多种罕见病当中,通过基因测序发现80%的疾病与基因突变有关,但95%以上疾病没有有效治疗方法,很多罕见病患者得知这一新技术以后都盼望通过基因编辑修改,实现“一次治疗、终身治愈”的目标。

在广大医疗需求推动下,我与复旦大学、武汉大学和上海科技大学的合作者们联合创办正序生物,同时参加了上海科技大学组织的双创大会,并吸引了著名的风投。他们不但给予资金,还为我们提供各种辅导,成为了我们的创业伙伴。

创建以基因编辑技术为核心的正序生物是水到渠成的事。同时,由于上海科技大学就在张江,正序生物也自然而然在张江落户。基因编辑领域虽然非常新颖,但在张江,无论从吸引资本还是人才而言,都有得天独厚的优势。

正序生物聚焦的碱基编辑技术完美避开 CRISPR/Cas9 的安全性问题,不产生 DNA 双链断裂,实现“化刀为笔”的精准修复,为重症患者开发精准基因编辑疗法。

正序生物于2020年12月完成了4000万元的天使轮融资,并与上海科技大学签署总金额逾1.7亿元的专利组合全球独家永久授权协议;于2021年完成了近3亿元的A轮融资。正序生物共开发了 5 大系列碱基编辑系统,包括增强型碱基编辑器(enhanced BE)、Cpf1碱基编辑器(dCpf1-BE)、普适型碱基编辑器(hA3A-BE)和Cas12a碱基编辑器(BEACON)、变形式碱基编辑器(transformer Base Editor,tBE)等。2022年7月,自主研发的tBE获得美国专利商标局的专利授权,并成为中国首个获得海外专利授权的自研碱基编辑工具。同时,我们在控制脱靶效应和提高体内编辑效率方面具有优势。

目前,正序生物在张江细胞产业园设有研发和生产中心,包括R&D实验室、CMC工艺开发实验室、cGMP生产车间等。园区浓厚的科研氛围和便利的设施非常适合创业和生活。

感受最深的是,张江园区管理机构对细胞与基因治疗的前瞻战略眼光。早在2019年6月,张江就建有细胞产业园。2021年10月12日,多加了“基因”二字的“张江细胞和基因产业园”正式落成,定位在“底层技术+源头创新+产业基石”,并形成聚集效应。经历了小分子、大分子时代,张江与全球最新科技同步。

未来,正序生物致力于发展成为一家集基因编辑创新药物的研发、生产、销售为一体的生物制药公司,只要拥有改写人类遗传信息的“这一笔”,我们就能针对遗传疾病、肿瘤、代谢疾病、感染性疾病治疗发挥作用。未来 1~2 年,我们将推进第一条管线进入临床试验。目前有近 10 条在研管线。

比起老一辈张江人,我们应该算新张江人,很庆幸能在云集众多资深做药前辈的园区里一起共事。他们在政策尚未突破、资金缺乏、人才短缺、创新生态环境贫瘠的年代,白手起家,顽强拼搏的精神让我非常敬佩。老一辈创业家是中国Biotech的先驱,同时具有国际化视野,一直引领着行业发展。

今年是张江成立三十周年,张江的活力和魅力四射。我们衷心祝愿,随着基因治疗药物和基因编辑技术安全性的不断提高,人们对其认知也越来越深入,这一产业必将形成良好的生态圈。在张江,基因编辑技术大展宏图,最终造福广大患者。

我是眼底外科医生出身,2010年回国后除了临床工作,还开始了眼科临床研究,成立了国内首个国际标准眼科临床评价中心,同时在上海市眼科工程技术研究中心担任主任,开展研发项目和临床转化研究。近十年致力于基因治疗的转化和应用。

眼部健康对人生的重要性不言而喻。可以说,我一辈子都在跟人类心灵的窗户——眼睛打交道。以往很多致盲性眼病,尤其是眼底疾病的诊断和治疗都有难度。随着近几年激光技术和生物技术的发展,更多病人被更早发现和确诊。

从治疗来看,原先外科医生是“纯手工”手术,后来有了机器辅助,再后来有新药发明后,眼科治疗普及的范围越来越广——从三甲医院到县级医院。我深切感受技术变革对人类健康带来深刻的影响。到了基因治疗时代,则可能针对遗传性疾病达到一次治疗,终生治愈的效果。

近三年来,从事眼科药物研发的企业增多,主要满足两个临床需求:首先是基础需求——人们希望能看得见。全球有约2.9亿人有视觉障碍,中国近6,000万人有视觉残疾。我曾经面对的病人,几乎都是致盲性眼部疾病,其中遗传性、慢性占致盲比例50%以上,对这一部分患者,技术革新意义尤其重大。

另一个需求是希望看得清,这是一种升级需求,其重要性日益增长。主要疾病种类包括眼部炎症、晶状体疾病、玻璃体病变、屈光不正等。随着生活环境和生活方式的改变,这两个需求越来越突出。

作为外科大夫,虽然病人通过手术视力得到改善,令我非常满足,但是时常要面对“治不了”“治不好”的病人,我希望这些患者通过一种疗法被改善甚至彻底治愈。恰好基因治疗经过30多年发展和沉淀,成为继小分子药、抗体药之后的新技术浪潮。而我十分幸运,十多年前就进入这个研究领域,看到了这个领域可能带来的医学上突破性进步,于是离开医院创业了。

说起我跟张江的渊源,第一次到张江是2000年代参加主治医生考试,2010年也来过上海药检所,张江给我的印象还有点陌生。后来进入眼科临床研究领域后,开始认识在张江做创新药的前辈,从陌生到熟悉。所以,当自己创业时,更希望靠近我所熟悉的张江,靠近做创新药的前辈们。

我在2020年创立朗信,目前公司聚焦致盲性眼病开发基因治疗药物。眼科加基因治疗,这两个关键词汇叠加在一起,就变成了非常热的领域。我曾有过愿望,希望自己亲手将自己做出来的药注射到患者眼睛,让他们重见光明,这是特别棒的事,也是我创建朗信生物的动力所在。

目前,朗信进展最快的是自主研发的LX101注射液用于治疗RPE65双等位基因突变相关的遗传性视网膜变性(IRD)患者的临床试验申请,已获得国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)批准。这是一款针对眼科罕见病的临床研究,也是国内第一项针对IRD的临床试验,I期临床已经启动,在入组的患者中观察到了积极的疗效。

LX101注射液利用非致病病毒——腺相关病毒(AAV)作为递送载体,将其注射到眼睛局部后可将经编辑的基因片段带到眼睛细胞。遗传病人因先天基因缺陷,导致不能合成相关蛋白,通过AAV递送缺陷基因到眼内表达,可以起到修复基因缺陷的作用。理论上AAV递送的基因能在眼内长期有效表达,最终达到一次治疗,终身治愈。当然,最终结果仍需要长时间随访。

除了LX101,朗信在眼科领域还布局了其他几项创新靶点的基因治疗产品。希望在未来3年时间,能推进5~6款产品进入试验阶段。2021年初,朗信建成近5000平米的研发与生产基地,该基地于2021年5月正式投产。自建生产能力帮助我们更好的提高产品质量,降低成本。

未来,我们会从眼科拓展到神经领域疾病,希望帮助遗传病和慢性病的病人重塑人生。想起了小时候在大马路上看到盲人,他们的世界一片漆黑,如果能让这些患者重见光明,是我的梦想。

30年来,张江从一片荒芜,到慢慢有大学、张江药谷、药检所、动物实验中心等平台,上千家生物技术公司,经过多年积累,优势十分明显。对新一代创业者,包括我们公司的年轻人,他们更喜欢有活力的创业环境,不断接触新事物,提升自己的人生,相信张江也是最能成就新一代创业者梦想的地方。

张江药谷在全国是极具标志性的生物医药产业园区,十多年前我在上海华东理工大学读本科时就知道张江药谷是中国药品创新的窗口。当时的张江还处于发展建设期,后到北京清华大学读研究生,毕业工作十几年后再回到张江,感受张江的发展速度和变化真是叹为观止和令人惊喜。

真正跟张江结缘是在我参与创办复星凯特的工作期间。2017年9月,美国FDA批准了全球首款CAR-T治疗药物——美国Kite公司的Yescarta®。2016年底,复星医药与Kite达成合作要在国内合资成立复星凯特,希望通过技术转移实现Yescarta®在中国的本土化生产和销售以及推动中国的细胞药物发展。但是彼时国内的细胞治疗行业一片混乱,2016年的魏则西事件更是深深影响到细胞治疗行业的健康发展,Yescarta®的落地工作面临挑战。

复星凯特注册成立选址张江,就是看中了这里的生物医药产业生态、政策支持力度以及资金和人才实力。2017的康南路222号还是一片工地,而此时附近现已高楼林立,附属学校、商场、写字楼拔地而起,如同我国此时的细胞治疗行业一样欣欣向荣。最令人难忘的人和事是在复星凯特选择商业化载体时,所给予的支持和助力,为复星凯特获得国内首款CAR-T药物上市批件奠定基础,体现了张江速度。

2021年,作为中国细胞治疗产品上市的元年,复星凯特的奕凯达®、药明巨诺的倍诺达®先后获批上市,张江在细胞治疗领域走在全国前列并不断迭代升级。

CAR-T技术在血液瘤治疗领域的治愈性突破应用给实体瘤的治愈带来期望,而后者具有更广泛的临床需求。如,胃癌在中国每年有近50万新发病例,死亡病例近38万,缺乏有效治疗手段。因此,我抱着治愈实体瘤的期望,在天时地利人和的条件下,在张江联合一群志同道合的伙伴创建了易慕峰。

CAR-T治疗实体瘤面临诸如缺乏特异性靶点、肿瘤异质性、肿瘤微环境、肿瘤浸润差等问题。针对这些困难,我们一步一步突破,不断提高安全性和有效性。从2020年9月启动运营至今,易慕峰建立了超过10条产品管线,其中靶向EpCAM抗原的IMC001项目,在针对晚期胃癌和晚期消化道恶性肿瘤的两项IIT研究的低剂量组试验中,呈现出良好的安全性和有效性。其中一例患者在观察到8个月时,肿瘤缩小已超过30%,腹水完全消退,达到了PR疗效,给我们带来了莫大鼓励和信心。公司希望通过化实体瘤为血液瘤的策略下推动创新的CAR-T技术平台和产品去解决实体瘤治愈的痛点,5年内有针对实体瘤的CAR-T产品获批,让肿瘤患者获益。

在张江,我感受到了温度、高度和深度,最后,祝愿张江的生物医药创业者们,在张江这篇沃土上,成长为茁壮大树。我也相信中国的细胞和基因治疗定能健康发展,百花齐放。

我是一名朝气蓬勃的80后,从小我喜欢探究科学问题,并认为女孩子也能当一名了不起的科学家。高考时,像很多选择读生物的年轻人一样,我深信生物医药具有广阔前景,且如愿以偿考上了复旦大学生物学专业,冥冥中总想做改变人类命运或改善健康的事情。

不过,生性外向的我又不拘泥于基础科研,毕业后,我曾在一家国际咨询公司为跨国制药企业制定市场及销售策略,由此学会了战略规划和运营执行。那时接触了多家跨国制药企业,了解了制药的系统工程。为了更深入学习制药企业的医学事务,我加入了罗氏制药亚太区负责肿瘤业务产品管线策略。在罗氏,我更深入理解了新药研发是针对患者需求,解决他们的疾苦。

之后,我再次跨界加入礼来亚洲基金从事投资工作,并一做就是七八年。此时,中国药监改革的大幕已徐徐拉开,一大批优秀的海外科学家纷纷归国,并落户张江创业。从这时起,我几乎每天都在张江与前辈企业家、科学家交流学习,看项目,看团队,看技术,并参与了中国第一批创新药独角兽生物医药公司的投资、孵化和战略管理工作,亲历了中国创新药领域最大一波发展浪潮并在其中参与推动了法规和生态环境。

彼时,张江每一条马路早已深深印在我脑海里,我对它的熟悉程度犹如创新药的每一个靶点,每一条赛道。创业做药的想法在我心中酝酿,我也在等待一个重新出发的时机。

从行业来看,经历了小分子化药、抗体药研发热后,核酸药物在中国形成了新浪潮。2021年,我创立了开发小核酸药物的大睿生物。而创业首选地选择在具有生态圈效应、也是我所熟悉的张江。

创业以来,公司2022年4月完成3300万美元的A轮融资。继而到今年7月25日,我们幸运的获得了赛诺菲小核酸药物平台的化学修饰和递送平台的全球独家授权,以及4个临床前候选药物。这将加速核酸药物管线在肝脏和非肝治疗领域的应用。

让我十分自豪的是,创立一年里,已形成了自身技术优势。那就是我们的Razor研发平台,如果您去看我们的官网,能发现有三个环,它象征着核酸的结构。最核心的是化学修饰、连接子化学、递送平台、疾病生物学、核酸生物学、组学数据、药物设计、模拟分析;第二个环是核酸化学、生物科学、生物信息;第三个环是独立自主研发的化学平台,核酸与靶点生物学洞见及高效整合的数据平台。可以说,快速形成技术优势,以及新赛道的快速成型,都是建立在张江原有小分子、抗体药产业积淀的基础上。

未来 3~5 年,希望大睿生物尽快推进核酸药物进入临床,获批上市,实现改善人类健康的梦想。而我也长期看好核酸领域的潜力和价值。

最后,回看张江,这里仍是全国最好的生物医药园区,我衷心希望越来越多原创新药能在张江诞生。

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